VEGF单抗药物系列之二：雷珠单抗-随便找财经网

　　1.概况

　　雷珠单抗是一种抗VEGF单克隆抗体片段，它是Genentech旗下首个VEGF单抗Avastin的Fab片段，与Avastin作用机理一致、只是去掉了Fc段。这里不详述抗体的结构，只说一下当初Genentech去掉Fc段的考虑，主要有两点，一是具有更小的体积从而获得更加好的组织穿透性（对眼部疾病有意义），二是可以排除ADCC以及CDC所带来的影响保证安全性。然而，后来的事实证明，Avastin在眼科疾病的off-label使用，显示出较好的安全性和有效性，显得这些考虑似乎有些多余（后文详述）。

　　雷珠单抗由Genentech开发，2003年Novartis被授予在北美以外地区开发眼科适应症的独家权利，商品名Lucentis，于2006年6月获得美国FDA批准、2007年7月获得欧洲EMA批准、2009年3月获得日本PMDA批准、2012年1月获得中国CFDA批准上市。

　　与药物相配合，研发者还专门开发了预充注射器（FDA的label里居然花了5页纸讲注射器的用法），分别于2014年和2017年被欧盟和美国批准上市。

　　核心专利将于2019年到期，目前法规市场尚无biosimilar上市（印度已有Ramuza），进入临床阶段的也比较少。

　　2.销售

　　Lucentis为年龄相关性黄斑病变（AMD）治疗翻开了新的篇章，上市后迅速成为重磅炸弹，峰值全球销售额超过40亿美元（预测数据来自Clarivate）。

　　Lucentis在国内上市后，目前样本医院年销售额约4.5亿元。由于康弘的康柏西普对AMD市场的冲击，近期增速有所放缓。此前Lucentis并未纳入医保，最初每支0.2mL价格为9,800元，后为应对康柏西普主动降至7,200元，在2017年国家医保目录调整中又再次降至5,700元，以图在中国市场改变下滑趋势。

　　3.适应症（以FDA获批为准）

　　新生血管湿性年龄相关性黄斑病变（wAMD），视网膜静脉阻塞后的黄斑水肿（RVO），糖尿病黄斑水肿（DME），糖尿病视网膜病变（DR），近视性脉络膜新生血管疾病（mCNV）。

　　wAMD主要为异常的新生血管在黄斑部的视网膜下生长，称为脉络膜新生血管（CNV），导致黄斑局部水肿或出血，引起黄斑隆起和局限性色素上皮脱离，最终导致疤痕形成，损伤视网膜感光细胞从而引起视力丧失。通过抑制VEGF阻断病变新生血管的生产，可以有效治疗这些眼病。VEGF有A-F六种亚型，其中与眼部疾病关系最紧密的是VEGF-A，Lucentis正是特异性结合VEGF-A亚型。

　　4.安全性

　　禁忌症：患者有眼部或眼周感染，患者对雷珠单抗或辅料过敏。

　　眼内炎和视网膜脱离：由于Lucentis需要玻璃体内注射，所以存在眼内感染和视网膜脱离风险，注射时需保证无菌。

　　眼压升高：注射Lucentis前后都可能引起眼压升高，需密切关注。

　　动脉栓塞：在AMD临床试验中，试验组与对照组的首年动脉栓塞比例为1.9%vs 1.1%，两年内中风比例为2.7%vs 1.1%；在DME和DR临床试验中，试验组与对照组两年动脉栓塞比例为7.2%vs 5.2%，中风比例为3.2%vs 1.6%。

　　其他常见不良反应包括结膜出血、眼部疼痛、玻璃体飞蚊症、白内障等相比对照组都较为轻微。

　　5.有效性

　　5.1.新生血管湿性年龄相关性黄斑病变（wAMD）

　　Lucentis是wAMD领域第一个能显著提升患者视力水平的药物。

　　Study AMD1：随机双盲对照试验，患者均有轻微脉络膜新生血管，试验组230例患者使用Lucentis（每月玻璃体内注射0.3-0.5mg），对照组229例患者使用安慰剂，有效性对比如下：

　　Study AMD2：随机双盲对照试验，患者均有严重脉络膜新生血管，试验组139例患者使用Lucentis（每月玻璃体内注射0.3-0.5mg），对照组141例患者使用光动力治疗，有效性对比如下：

　　Study AMD3：随机双盲对照试验，试验组61例患者使用Lucentis（前三个月每月0.5mg、后九个月每三个月0.5mg），对照组63例患者使用安慰剂，主要终点是12个月时患者平均视力变化，有效性对比如下：

　　Study AMD4：随机双盲对照试验，两个试验组都使用Lucentis（各275例），第一组每月一次0.5mg，第二组频率低于每月一次，有效性对比如下：

　　Avastin作为Lucentis的母体单抗，已经被证明在AMD领域拥有类似的有效性。虽然Avastin并未获得眼科适应症批准，但由于价格优势，已经被广泛off-label使用。在大型随机双盲对照试验NCT00593450中，共入组1,208例患者，试验期两年、随访期五年，证明Avastin和Lucentis在主要和次要临床终点均无统计学差异。

　　阿柏西普Eylea是一个抗VEGF的Fc融合蛋白，已经被证明在AMD领域拥有类似的有效性，并且对Lucentis和Avastin耐药的AMD患者仍有较好的有效性。此外Eylea的注射频率低于Lucentis，这是它后来居上的原因。在大型随机双盲对照试验NCT00509795中，共入组1,217例患者，试验期一年、随访期三年，证明Eylea和Lucentis在主要和次要临床终点均无统计学差异。

　　5.2.视网膜静脉阻塞后的黄斑水肿（RVO）

　　Lucentis对RVO患者的视力提升较为显著，特别是BRVO（分支视网膜静脉阻塞）的患者6个月视力提升15个字母比例高达60%以上。

　　Study RVO1：随机双盲对照试验，患者均为分支视网膜静脉阻塞或半中央视网膜静脉阻塞，试验组132例患者使用Lucentis，对照组131例患者试验安慰剂，6个月时患者视力提升超过15个字母的比例对比61%vs 29%，视力改善情况如下：